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• 1.最早的杀菌方式：往伤口上浇消毒水

  • 上一回，咱们说起二战期间的三大发明：原子弹太过复杂，常人只知道它威力巨大，却不知道具体原理；DDT早期效果惊人，但随着后来被禁用，也渐渐淡出了人们的视野；只有青霉素，一直到现在都还是人们生活中不可或缺的存在。
    
    今天，咱们就来聊聊青霉素的发现者亚历山大·弗莱明，以及将青霉素用于临床治疗的弗洛里和钱恩，这三位，还是1945年诺贝尔生理学或医学奖的共同获得者。不过。他们的经历，让人大为唏嘘，不是什么励志故事，而是有点残忍，那就是：一个人的成功，除了足够努力之外，有时候还需要一点点运气。闲话休提，咱们切入正题说故事。
    
    亚历山大·弗莱明，1881年8月6日出生于苏格兰南部的洛克菲尔德，这个名字似乎没怎么听说过？没听过就对了，它就是一个普通的小村镇，住着很多牧民，弗莱明家也是其中之一。
    
    上次咱们说穆勒是瑞士的一个农民家庭出身，今天这位弗莱明爷一样，牧民的孩子嘛，都是山村里飞出的金凤凰。不过，他的成长经历相当坎坷：7岁时父亲去世，少年时在技校学习，16岁就去了一家船务公司上班。这一看就是为生活所迫，不得不早早就开始进入社会谋生。
    
    人穷志不穷，越是坎坷，越是坚韧不拔。20岁那年，弗莱明的舅舅去世，因为舅舅没有儿女，他的遗产被平均分给亲戚家的小孩。弗莱明就这样得到了一笔遗产，有了这笔钱，弗莱明就去读书，很努力，很用功，以第一名的成绩考入了伦敦圣玛丽医学院，成了十里八乡的榜样。圣玛丽医学院以微生物学闻名于英国，弗莱明自然也就选择了进入微生物专业学习。
    
    毕业后不久，第一次世界大战爆发，弗莱明随所在的皇家陆军医疗队一起驻扎在法国北部。那段黑暗动荡的日子，他见识到了战争的残酷和生命的脆弱——无数年轻鲜活的生命，因炸药、毒气和伤口感染而逝去。有些人，明明只是受了一点点小伤，却也因为伤口感染而不幸去世，医生也只能束手无策。
    
    有没有什么办法可以解决这个问题呢？如果能给伤口消毒，会不会好一些？
    
    我们今天都知道，感染引发的各类疾病，本质上就是因为伤口感染了细菌，并且没有办法被及时有效地杀灭，在弗莱明所处的20世纪初期，医护人员能想到的办法，是用消毒水清洗伤口。可你想想，消毒水啊，那得多疼？不只是疼，还有很大的危害。因为消毒水虽然能杀灭细菌，也会伤害正常皮肤组织；这么一来，人体吞噬细胞没了以后，伤口反而更容易迎来新一轮的恶性感染。
    
    不过，细菌，感染，这不正是微生物学家的场子吗？亲眼目睹这一切后，弗莱明就想，“要找到某种化学物质，它可以安全地注射到血流中，从而摧毁那些感染细菌。”
    
    1921年11月21日，弗莱明的实验记录本上，第一次写下了抗菌素这个标题。然而，抗菌药物的研究，可不是那么简单的，从他最初产生这个念头，到发现有效物质，再到投入医疗用途，那可是一个漫长的岁月。

• 2.抗菌素计划惨遭滑铁卢

  • 抗菌素会来自于哪里呢？弗莱明最先想到的是人体自身的免疫功能。一些症状比较轻的疾病，比如皮肤被划了小口子，又比如感冒之类的，就算啥药不吃，不外敷内服，不去管它，伤口啊感冒也能慢慢痊愈，因为细胞有一定的自我修复能力。弗莱明就想，既然如此，那能不能找到人类体内用于免疫的物质，将它增产几倍，再注射回人体呢？
    
    这是一个逻辑很清晰的推理，如果能顺利实现的话，还不用担心排异反应的问题。那段时间，弗莱明刚好患上重感冒，喉咙干哑，鼻涕也流个不停，他就蘸取了一些自己的鼻腔粘液，涂抹在固体培养基上。
    
    其实，他做这事只是出于好玩，并不是正式实验。但是两周后，让所有人都意想不到的事情出现了：培养基上，其它地方都长满了球菌群落，唯独涂抹了鼻腔粘液的地方干干净净。原本只想开个玩笑的弗莱明，一瞬间精神大振，抗菌素该不会真的被他找到了吧？
    
    随后，弗莱明兴冲冲地拿自己做了几轮实验，非常确信，不止鼻腔粘液，其它所有体液和分泌物中几乎都含有抗菌素，这正是人体自调节功能的体现；此外他还发现，一旦往抗菌素中加热，或是加入蛋白沉淀剂，抗菌功能就不复存在，这种特征像极了酶。
    
    弗莱明立即向领导汇报了自己的实验结果和猜测，领导建议，给抗菌素起名叫溶菌酶，并进一步研究它的相关性状。
    
    要知道，弗莱明性格十分内向害羞。曾有同事笑话，说跟弗莱明讲话，就像跟人打球：啥意思？对方接到球了，不打回来，而是揣进自己的口袋。就这人聊天特别费劲，说半天不吭声那种。
    
    可谁能想到呢，为了实验，这个社恐也被主动变成了社牛，居然主动跟领导分享自己的实验想法，更不可思议的是，因为溶菌酶的用量大，他天天找同事们讨眼泪。同事说，大哥，平白无故我哪里挤得出眼泪给你啊？这家伙居然说，没事，有办法，你哭不出来，挤点柠檬汁滴进眼睛里，刺激泪腺啊！还好他没说上辣椒水。
    
    吓得同事们一个个见到他都绕道走了。直到第二年的1月，他发现鸡蛋清中有活性很强的溶菌酶，这样到处求几滴眼泪的尴尬局面才结束了，才总算是解决了溶菌酶供应不足的问题。
    
    然而，接下来的日子，谁也没想到会是另一种故事版本。找到了足够多的溶菌酶后，弗莱明投入了无数精力，带着助理一起，花了7年时间研究溶菌酶，7年啊各位，结果却不尽如人意。那位说什么结果呢？结果就是，这种酶虽然有一定杀菌能力，但不够强，也就是说，无法杀灭多种病原菌。
    
    足足7年的心血，全打了水漂，试问谁能接受得了？弗莱明长叹一声。心中理想虽然始终不曾磨灭，但多多少少有些心灰意冷。一时间，只想寄情山水，忘却烦恼。

• 3.无心插柳柳成荫，发现青霉素

  • 有道是有心栽花花不开，无心插柳柳成荫。此时恰好暑假到了，大家都要离开实验室，去享受一下假期，弗莱明也不例外。
    
    不知他是忘了，还是怀着一点自暴自弃的心态，总之，他临走前几乎什么清理收尾工作都没做。既没有用消毒水擦拭实验台，也没有清洗培养皿，甚至连窗子都忘了关。一共四五十个葡萄球菌培养皿，就这样随手丢在那里。
    
    大家都知道，细菌无处不在，连空气中都广泛存在。所以，哪怕不往培养皿上涂抹任何东西，仅仅是将它敞口放在空气中，过个几天，都会长出一堆堆菌落来。不难想象，一个暑假过去，这个实验室将会是什么样的场景。
    
    果不其然，1928年9月3日，当暑假结束时，弗莱明回到实验室，顷刻间，眼前一黑——那些被他遗忘的细菌培养皿，百分百被污染了，有的表面上还长满了难看的霉菌。
    
    自己弄出来的烂摊子，哭着也要收拾完。一般来说，研究人员遇到这种情况，会把被污染的仪器一股脑儿全扔了，眼不见心不烦；弗莱明却不然，那么多培养皿，他居然一个个检查过去，看到第五个时，他大惊失色。
    
    要知道，弗莱明之前培养的是金黄色葡萄球菌，不仅会引起食物中毒，还能够让人生疖、长痈甚至患骨髓炎，危害很大，所以弗莱明给它起了个诨名，叫“金妖精”，顾名思义，就是金黄色的、生命力极其旺盛的菌落。可在第五个培养皿上，却出现了一种青绿色的菌落，附近一圈的“金妖精”全消失了！
    
    这代表什么？这代表，这种青绿色菌落，正是金黄色葡萄球菌的克星！其实，早在大约半世纪前的1876年，一位名叫廷德尔的学者就发现，肉块腐烂过程中生长细菌，但细菌能够被霉菌杀死。
    
    可惜当时生物技术还不是很发达，无法将这种霉菌保存下来培养，也就没人知道杀死细菌的机制到底是什么。有没有一种可能，廷德尔记忆中能够杀死细菌的霉菌，就是被污染培养皿里的青绿色菌落呢？
    
    想到这里，弗莱明心头一跳。一个新的目标在他脑海里冒出来了，他整个人也不颓废了，开始着手调查这个霉菌是从哪来的。

• 4.此酶变彼霉？弗莱明研究再度碰壁

  • 霉菌的源头很快被揪出。原来，他们细菌实验室楼下就是真菌学实验室，当时培育的霉菌来自一位哮喘患者的住处。弗莱明小心翼翼地刮下一点霉菌，大规模培养，奇怪的是，此后很长时间内，都没再发生“细菌霉菌同时生长在培养皿里”的现象。
    
    经过多次试验，弗莱明发现，暑假刚开始的时候，天气还算凉爽，温度较低的环境有利于青霉孢子繁殖，而天气一旦转热，细菌就会大量繁殖。因此，想要在实验室里复刻“双菌共存”，非得手动调试一下温度才行。
    
    想通这一点，弗莱明如同打通了任督二脉，开始事半功倍起来。一系列实验表明，只要培养基上有青绿色菌落，金黄色葡萄球菌就会逃得远远的，两者的距离至少有2.5厘米，才能井水不犯河水。说明这两者就是天敌。
    
    弗莱明还大胆推测，对细菌产生作用的，是霉菌的某种分泌物。
    
    弗莱明决定将这种神奇的菌命名为青霉菌，更进一步的实验显示，即便不直接培育青霉菌，而是将繁殖过这种菌的培养液稀释十倍、百倍乃至八百倍，稀释后的培养液，滴在金黄色葡萄球菌的菌落里，都能这生命力旺盛的“金妖精”死翘翘，足见青霉菌的杀伤力之大。
    
    除了“金妖精”，也就是这金黄色葡萄球菌之外，什么白喉菌啦、炭疽菌啦、链球菌啦、肺炎球菌啦，几乎所有人体易感染且难以根治的常见细菌，在青霉菌面前都会望风而逃，而一旦研究人员强行让两者接触，细菌就会落得个死翘翘的下场。
    
    也就是说，青霉菌遇上任何一种致病细菌，真是来一个杀一个，来两个杀一双，全部一拥而上呢？那就诛九族呗。后来，实验证明，在众多细菌中，只有导致霍乱、鼠疫的革兰氏阴性细菌无法被青霉菌消灭。即便如此，青霉菌杀菌效果之强、杀菌范围之广，也已经是前无古人了，其功力令人叹为观止。
    
    弗莱明还提取出霉菌分泌物，并给它起名——大家应该都能猜到，这就是后世大名鼎鼎的青霉素。1929年2月13日，弗莱明向伦敦医学俱乐部提交了自己撰写的《青霉素——它的实际应用》，这篇论文被《新英格兰医学杂志》发表，但不久后，青霉素相关的研究就被束之高阁，为什么呢？
    
    原因有两点。一方面，青霉菌过滤液里含有很多很多杂质，从中分离提取有效成分的过程非常困难；另一方面，即便成功提取了，得到的物质也不稳定，很快就会失效，没法保存。这样的东西，怎么可能直接用于临床呢？
    
    弗莱明不甘心，即便青霉素的制取十分困难，他还是很用心地去掉了一些杂质，保存了一些仍然不太纯的结晶，跑到医学院里请医生帮忙。可惜的是，根本没人愿意帮他，老话说了，人不为己、天诛地灭。面对未知的风险，哪个医生有那么大胆子，万一弄出个医疗事故，岂不是砸了自己的招牌？
    
    无奈之下，弗莱明不得不放弃了。
    
    虽然停止了向医生推销青霉菌的努力，但他并没有彻底放弃青霉素，科学家的经验和直觉告诉他，这是非常重要的发现，终有一天会派上大用场。
    
    终于，苍天不负有心人，他等到了能把青霉素发扬光大的人——那个出生于澳大利亚的病理学家弗洛里和出生于德国的犹太裔生化学家钱恩。

• 5.经近十年尘封，青霉素再获垂青

  • 1935年，弗洛里和钱恩双双入职英国牛津大学的威廉·邓肯爵士病理学院。新官上任三把火，这个学院又是刚成立不久，正是急需出政绩的时候，两人便热火朝天地投入抗菌物质研究。
    
    在一众文献当中，弗莱明发现的青霉素，很快就引起了两人的注意。这种物质不仅能够做到强效杀菌，而且这一过程不会对机体产生毒害，天选的抗菌药物啊。虽然纯度、保存和量产都是挺大的麻烦，但没关系，这些都不是根源性问题，只要杀菌效果摆在那，次要的问题都能靠不断的实验来解决。
    
    巧了么不是，牛津大学的这个病理学院才刚成立，人手资金都不缺，就缺项目！就这样，新上任的弗洛里和钱恩，跟近十年前的弗莱明，来了一次跨越时空的双向奔赴。
    
    钱恩发现，青霉素的提纯难度确实比较大，一般化学家要提纯物质，大多会采取水提醇沉、醇提水沉、酸碱溶液洗涤等等，可青霉素化学性质特殊，在较强的酸性或碱性溶液中都会很快分解。难怪弗莱明走不通的。
    
    不过，他们不怕麻烦，也不怕烧钱，经过多番尝试，终于找到了提纯青霉素的法子——冷冻干燥法。具体来说，就是将青霉素的弱碱性水溶液冷冻减压蒸发，得到粉末状物。这是人类历史上第一次得到纯度足够高的青霉素。
    
    1940年5月25日，两人对8只小白鼠做了青霉素治疗实验，所有小白鼠都注射了足以致死的链球菌，从中随机挑选了4只，用青霉素来治疗。结果显而易见，使用青霉素的4只小白鼠全都逃脱链球菌感染，成功活了下来。随后，他们以此为基础，写出了《作为化学疗法的青霉素》一文，发表在大名鼎鼎的《柳叶刀》上。
    
    有了纯净且较为充足的原材料，又有动物实验数据背书，医生要是再不肯接纳新的治疗思路，就没道理了。弗莱明未能做到的事情，弗洛里与钱恩做到了，1941年夏天，牛津医院终于松口，用青霉素给四个患儿进行治疗。
    
    其中，两个普通感染者直接痊愈出院；其中一个，原本在链球菌感染下罹患骨髓炎，以当年的医疗技术，直接被宣判了死刑的，医生选择拿青霉素来治疗，属于是死马当活马医，没想到，这个孩子的运气真不错，被青霉素挽回了一条命！
    
    四人中，只有最后一个患儿未能治愈，不过从尸检情况看，他体内的细菌感染其实已经被治好，之所以不幸去世，是因为并发的血管破裂。也就是说，以这一次试药结果来看，青霉素对人体的抑菌效果是百分百的！
    
    激动的弗洛里和钱恩再次在《柳叶刀》上发表了《青霉素的进一步观察》，他们坚信，青霉素具有极为广阔的应用前景。不过，纯化和保存的问题解决了，新的问题又来了：他们到底只是学者，又不是什么药企负责人，究竟该如何把新药推向市场呢？

• 6.青霉素贡献大，三人共获诺贝尔奖

  • 虽然三位科学家都在英国工作，但在二战那样的局势下，英国自身难保，根本无力推进新药产业化。青霉素要想真正被投入使用，必须依赖一个更稳定、更富裕的国家——不是德国，就是美国。
    
    当然了，想想就知道，无论从国家立场还是个人情感，他们都绝不可能把青霉素交给纳粹。更何况，钱恩本人还是犹太人，去德国恐怕不是合作，而是送命。当时战局紧张，几人甚至商量好，一旦德国入侵，就把青霉素样本藏在身上，化装成难民逃出英国。
    
    好在最坏的情况没有发生。1941年底，弗洛里带着研究成果去了美国。不需要多费口舌，美国科学界立刻看出了青霉素的价值。政府迅速安排伊利诺伊州农业实验室进行量产研究。
    
    到1943年，青霉素已经成了全美范围内优先级排名第二的研究项目，那位说，第一是什么？第一就是研发核武器的曼哈顿计划。由此可见，青霉素的分量究竟有多重。
    
    正因被美国政府高度重视，1943年上半年，全美所有药厂加在一块，生产的青霉素堪堪只能供应180位感染患者使用；第二年，青霉抑菌药的供应量就足以覆盖二战期间所有参战的盟军战士。
    
    研究中心发现，深度发酵技术能够提升产量，而量产又会摊平成本，一时间，青霉素已经具备了上市的基础。不过，由于正在开战，青霉素得先保证军队供应，民用的还得暂且往后稍稍。
    
    自从英国外科医生李斯特和法国科学家巴斯德在19世纪提出“病菌”的概念以来，差不多百年间，人们对此只有认知，却不懂防范和治疗。青霉素的存在，让人类第一次知道，原来感染了病菌不那么可怕，不是必死无疑、无药可救的。
    
    青霉素被发现并成功应用后，世界范围内掀起了寻找有用菌种的狂潮。在此后的十余年间，从其它菌种中提取出的链霉素、金霉素、氯霉素、土霉素、红霉素等等陆续被发现，它们还有了一个共同的名字——抗生素。上世纪四五十年代，无论对科学家还是对药企来说，抗生素领域都是一片蓝海。
    
    成为一个研究领域的带头人，又成功救治了那么多士兵，等到战争结束后，抗生素还将飞入寻常百姓家，让从前人人谈之色变的感染变成普普通通的小毛小病，这么大的功劳，三位科学家不得个奖，说不过去吧？
    
    得了得了，1945年，弗莱明、弗洛里、钱恩共同获得了当年的诺贝尔生理学或医学奖。尤其是发现青霉菌抑菌作用的弗莱明，曾被誉为“对医学做出贡献的人之首”，就连月亮上的一座火山都以他的名字命名；1955年弗莱明心脏病去世时，举国哀悼，遗体被安葬在伦敦圣保罗大教堂地下室，受后人景仰。
    
    多年来，以青霉素为首的抗生素药物在医学上发挥着极为关键的作用，甚至有很多人都认为，人类平均寿命得以延长，或多或少和它们有关。不过，正如杀虫神药DDT一般，再怎么好的东西，用久了、用多了，都会暴露出毛病来吧？

• 7.数十年后才惊觉，抗生素滥用之殇

  • 任何一样东西，都不可能只有好处没有坏处，DDT如此，抗生素自然也是如此。自从它进入民用市场以来，一直受到人们追捧，很多人一遇到感冒发烧就去买抗生素来吃，直到近些年来才有专家学者指出：这样做可能短期内有疗效，长期来看，对身体危害巨大！有什么危害？下面我就历数抗生素的三宗罪。
    
    第一宗，破坏体内正常菌群。要知道，除了致病细菌，我们的身体里外还有各种各样无害甚至有益的菌群，比方说肠道里的益生菌，作用是降解化合物，把难以消化的复合糖聚合物转化为人体需要的维生素等；再比方说咽喉里的厌氧菌等细菌，会参与呼吸道的免疫调节功能。
    
    然而，抗生素杀灭细菌，就如同DDT杀虫一样，是广谱的，没有针对性。也就是说，不管这细菌是好是坏，对人是有用还是有害，抗生素是通杀。因此，一旦抗生素药物用多了，人体菌群往往会失调。
    
    第二宗，不良反应。俗话说得好，是药三分毒。青霉素虽然对人体无毒无害，奈何有一部分人对它过敏；第一次用药之前必须做皮试，决不能拿自己的生命开玩笑。过敏反应难以下定论，有人轻有人重，轻一点的可能会长疹子，严重的会引发过敏性休克，甚至丧命！
    
    之前有个新闻，说是家长带小婴儿去医院看病，医生开了抗生素，孩子情况稳定后，一家人就离开了，没想到在回家的路上，婴儿尿到了家长身上，而家长又对青霉素过敏，居然没等赶到医院就去世了。可见过敏之快，有时候根本来不及反应。
    
    第三宗罪，养出“超级细菌”。要知道，基因会让生物出于本能拼命求生，人如此，细菌也不例外。在能够被杀灭的细菌中，由于基因突变，偶尔也会出现漏网之鱼。哪怕每次用药后，只有万分之一甚至更少的致病菌存活下来，也会迅速增加这一种菌群整体的耐药性。因为它们的繁殖速度实在太快了。而细菌耐药性增加，就会导致一个可怕的恶性循环：
    
    大家想，上次吃完药，留下了一点能抵抗青霉素的细菌，下一次再吃药，想要达到同等杀菌效果，是不是就得增加药量？在更大药量下仍然存活下来的细菌，是不是就会更加耐受？如此循环往复个几回合，就会人为制造出病菌中的蛊王，也就是医学研究者常说的“超级细菌”。
    
    1961年，英国第一次发现了耐甲氧西林金黄色葡萄球菌。当时，医生们还觉得这不过是实验室里产生的一个意外，没怎么放在心上。但到了20世纪90年代，随着这种细菌在全球医院扩散，“超级细菌”的话题第一次受到了主流大众的关注。
    
    2010年，《柳叶刀》杂志登出一则爆炸性报道：科学家在印度病人的血液中发现一种新的耐药机制，被命名为NDM-1。携带这种基因的细菌几乎对当时所有已知抗生素都无动于衷。那一年，“超级细菌”四个字，正式走上了全球媒体的头条。
    
    在这之后，越来越多“打不死的小强”浮出水面……每一种，都是人类滥用抗生素的代价。根据世界卫生组织2016年的《全球抗菌素耐药回顾》，每年大约有70万人死于抗生素耐受。这篇文章还预计，按照目前的趋势发展下去，到2050年，死于超级细菌的人数可能达到1000万！
    
    多可悲啊，在青霉素问世一百年后，我们竟然可能重返那“无药可用”的时代。
    
    当然了，这并不是说我们要坚决反对使用抗生素。感染严重时，该用药就得用，但普通细菌感染、轻微发烧，不妨让身体扛一扛。真要吃药，也得听医生的，别一拍脑袋，自己跑去买什么“西林”之类的抗生素。
    
    好了，说到底，有些药是救命的，但用多了也能要命。而有的所谓药物，根本起不到任何作用，不过是封建迷信，比如前些年很多人说穿山甲能让产妇产乳，差点导致穿山甲灭绝。还有的药物，明明非常必要，却被人捏造出了副作用，怎么回事？

特约撰稿人Special Contributor

LXJ，北京大学财政学学士、税务硕士

关于本书 About the book

他们是时代的天之骄子，也是历史的“问题少年”。他们是实验室的“孤胆英雄”，亦或是与世界格格不入的“异类天才”。他们用脑洞改变世界，也让世界为之付出惨痛代价。

在本系列中，我们将带你回到那些充满冒险精神的岁月，走进那些骇人听闻却又真实存在的科学实验。这里没有光环加身的完美英雄，只有在理想与风险中挣扎的“疯狂”求索者。他们每一次的突破，都像在悬崖边纵身一跃，创造“新奇迹”的同时，也让人类文明走向未知的险境。而当技术与欲望交织，带来的究竟是人类的新纪元，还是末日的钟声呢？