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1.左手救人,右手害人
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上回说到舒尔金,那位对致幻剂充满兴趣的化学家,想想就让人有些胆寒。明知道自己研究的药物会对人的大脑产生强烈影响,还是一头扎了进去,害人害己。今天这位主角,虽然也被后人贴上了“魔鬼中的天使”标签,却多少有点冤。
为什么说他冤呢?因为他跟之前那些叛逆、桀骜不驯的科学怪人完全不是一路人。别人是思想叛逆、行为出格的浪子,他却是一个正儿八经的药剂师,以救死扶伤为己任,一点都不掺假。
只可惜世事难料。他刚合成出一种造福人类的药物,不到两个星期,居然又意外合成了另一种会引发巨大灾难的毒品。更讽刺的是,这两种药物都流传至今,一个成了经典常备药,另一个成了全球禁毒的重点对象。
这个“医药界的双面人”,就是费利克斯·霍夫曼。他研制出的“救人药”是乙酰水杨酸,也就是我们熟悉的阿司匹林;而那“害人药”嘛,叫做二乙酰吗啡,也就是臭名昭著的海洛因。
跟我们前面讲过的几位“天才型疯子”不同,霍夫曼的成长经历平平无奇。他1868年出生在德国南部的小城路德维希堡,后来在慕尼黑大学读了化学专业。关于他青年时期的求学经历,几乎没有留下太多轶事,也没有什么“年少成名”的传说。
26岁那年,霍夫曼进入了拜耳公司工作。说起拜耳,南方的朋友可能首先想到的是“卖蟑螂药的那家”。但其实人家是正儿八经的化工巨头,除了著名的除虫药,拜耳的其他医药专利数不胜数。霍夫曼毕业后,就被分到了拜耳公司设在埃尔伯费尔德的药物实验室。任务听起来也很朴实无华:改进水杨酸的配方。
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2.是工作,也是尽孝
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水杨酸,这个名字听起来非常“科学味”,其实它是从柳树中提取出来的。早在公元前1550年左右,古巴比伦地区就有柳树皮能用来治疗发烧和疼痛的记载。在我国古代,也有很多江湖郎中都知道,柳树皮煮水给人喝,可以止痛。
然而,柳树皮煮水,得到的有效成分太少,其中还有不少杂质。一直到现代化学逐步萌芽,人们学会提取结晶,从柳树皮中分离出水杨苷,并以此制备水杨酸钠,才得到了更纯净的产物。
既然能起到退烧和止痛的作用,又没有什么成瘾性,为什么要改良水杨酸钠?换句话说,它的缺点在哪里?主要有两个。
其一,水杨酸钠的化学性质不是很稳定,容易被分解破坏,导致药品保质期非常短;其二,它的酸性很强,如直接吞服,不仅没有药效,还会对胃部产生强烈刺激,必须用明胶之类的东西把晶体包裹起来,才能让人吞服。如此一来,水杨酸的功效有归有,但失效很也快,制作工艺又稍显复杂了。
霍夫曼承担的工作,就是改进水杨酸钠配方,让它变得更加稳定、安全,如果能实现,药企的利润必然会大幅上涨。
然而,改进配方一事,哪有那么简单?天时地利人和缺一不可。咱们上回说的舒尔金,人怎么样姑且不论,至少头脑是世界一流的,再加上幸运值满点,才成功改良了MDMA的合成方法。你霍夫曼的学历也好,脑袋瓜子也罢,跟人家都不是一个水平的,此前的研究经验也马马虎虎,凭什么觉得自己能完成任务?
其实,霍夫曼接手这个项目,倒并不是为了公司允诺的升职、奖金什么的,而是出于自己的一片孝心。原来,他的父亲一直患有风湿病,德国的气候又不那么好,老霍夫曼常年唉声叹气,每逢阴天下雨,就只能靠吃水杨酸药物缓解疼痛。
对于老父的病症,霍夫曼这个大孝子看在眼里,急在心里,他就老想着:怎么才能发明出一种更加有效的产品,让父亲免于病痛折磨呢?
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3.小白花里的大发现
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不知道大家身边有没有在实验室里工作的科研人员,如果有,你就会知道,他们的日常生活,真是太枯燥太单调了。像药物的改进,无非就是不断尝试把各种化学成分添加进目标配方,然后仔细观察:有没有形成新的化合物?有没有促进作用?会不会产生副作用?
这一过程既枯燥又漫长,失败不过是每天的常态。大多数时候,化学反应根本不发生,就算辛苦一整天,也连新物质的影子都见不着,更别提什么疗效了。对于霍夫曼和他的同事来说,实验室里仿佛只有试管、温控、无数次失望,还有第二天重新来过的坚持。
但他们没有停下。每天从各种植物中提取活性成分,一点点地尝试加进水杨酸钠中。一次次反应失败,一次次记录无果,他们就像在黑夜里打着手电找钥匙,靠的是经验,更靠的是耐心与赌一口气。
终于有一天,霍夫曼试到了旋果蚊子草。别看它名字生僻,其实就是我们熟知的“绣线菊”,一种长着小白花的不起眼植物,具有消炎、抗风湿、利尿和健胃等功效。
霍夫曼利用从中提取出的水杨苷,尝试性地进行了一次化学改性。功夫不负有心人,反应完成后,试管中的那种新生成的白色结晶物竟异常稳定,像是沉睡在液体中的雪。经检测,这是一种新的化合物!
怀着几乎不敢相信的心情,他们开始进行药理测试。结果令人震撼:这种新物质不仅保留了原本水杨酸的镇痛退烧效果,更神奇的是——几乎没有任何副作用。
之前不是说了,纯净水杨酸对人胃部刺激很大吗?而经过反复对比试验,霍夫曼惊喜地发现,这次得到的新药完全不同。服用之后,几乎没有任何志愿者报告不良反应,就像仅仅喝了一杯水一样,啥事都没发生,而药物该有的镇痛效果也没有丝毫的减弱!
就在那一瞬间,霍夫曼感到一阵直冲天灵盖的狂喜——成了,成了!多少年来都没人能做成的事情,居然真的被我给做成了!从此以后,老爹以后有更好的风湿药可以用,自己也注定名垂青史,何其幸哉!
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4.阿司匹林的诞生
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拜耳公司总部听到霍夫曼成功的消息,很是高兴,高兴之余,也有些将信将疑:这才过了多久,居然就干出成绩来了?可别是小年轻好大喜功,在夸大其词吧?是骡子是马,牵出来遛遛。是神药还是吹牛,派人验收就能见分晓。
这一验收可不得了,他们发现,乙酰水杨酸不仅比纯净水杨酸稳定、刺激小,而且药效持续时间也更长。简直就是六边形战士,无懈可击。
1899年2月,拜耳公司给乙酰水杨酸申请注册专利,命名为“阿司匹林”,其中“阿”来自乙酰基的首写字母A,而“司匹林”则来自旋果蚊子草的英文名。就这样,一款跨世纪的伟大发明诞生了。
我们知道,即便是在一百多年后的今天,阿司匹林依然是我们生活中不可或缺的一味药,在清热、止痛、延缓血栓形成以及预防心梗等领域,都给人们带来了很大帮助。阿司匹林、青霉素、安定,共同被称作人类医学史上三个最伟大的发现,也是三大经典药物。
大家想想看,在今天这个生物化学和医学经历过无数改进的时代,阿司匹林尚且有这么崇高的地位,那当年呢?当年它的问世意味着什么?简直不可想象。十九世纪,阿司匹林根本就是降维打击的神药。再想想那是个什么时代,战乱不断,受伤者不计其数。
无论是受伤带来的疼痛感,还是伤口感染发炎,或者是人体受伤后免疫力降低,容易发高烧,一切的一切,几乎都可以使用阿司匹林,一时间,这种药在全世界范围内流行了起来,不对,是紧俏了起来。
这还只是大家都熟悉的历史,除此之外,很多朋友可能不知道,1918年曾经爆发过一起规模巨大的流感——您想想,流感嘛,阿司匹林当然也在其中发挥了重要作用。
如果仅仅是这样,霍夫曼会是一个人人景仰的医者,然而,面对残酷而频繁的战争,他还想继续研发新药帮助士兵和民众。
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5.继续改良止痛剂吗啡
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前段时间,网络上有个流行热梗,说是不怕人笨,就怕人笨还勤快。因为有些人待着什么都不做还好,一旦开始做事,不但成功不了,反而可能惹出麻烦。这话挺毒的,但大家反过来想一想,聪明人勤快就一定是好事吗?聪明人把事情干成了就一定是好事吗?其实也未必吧。
拿霍夫曼来说,如果他合成乙酰水杨酸之后,什么都不干,成年累月地躺在功劳簿上吃老本,靠专利费过活,顶多偶尔写写书、去学校里开开讲座什么的,他都会拥有无比幸福安宁的一辈子。
令人痛心叹惋的是,在捣鼓出阿司匹林之后,他坚持继续伏案工作,想要制作出更有效的止痛药。到最后,霍夫曼确实也成功实现了自己的目标,但也背上了千古骂名,这又是怎么一回事?
原来,十九世纪末,除了水杨酸之外,还有一种常用的止痛剂,名叫吗啡。前者是人们日常生活中的常用药,后者则在部队用药里名列前茅。克里米亚战争、美国南北战争、普法战争等战场上,吗啡被广泛用于治疗伤员,减轻伤者的痛苦。
既然有军用和民用之分,可见从止痛疗效上来说,吗啡比水杨酸强得多,然而,论起副作用,它也远比水杨酸更可怕,成瘾性极强,用量把握不好的话,很容易出人命。因为吗啡是从鸦片中分离纯化出来的,本质上,还是鸦片类毒品。
现在,乙酰水杨酸已经被证明是水杨酸的改良版本,前后差别并不大,就差在那个乙酰基上头。那么,一个科研从业者自然而然就会想到,乙酰基如果搭配其它需要改良的药物,是否也会迸发出奇效呢?
基于这个思路,霍夫曼向公司提出了完全可行的试验方法:把吗啡和乙酰基结合,观察能否合成出新药。
或许,作用于人体痛觉的不同药物,化学构造和起效机理都有相似之处。总之,霍夫曼的这次尝试,没怎么花功夫就大获成功。在合成乙酰水杨酸后的第11天,各位,记住了,仅仅11天,也就是1897年8月21日,他又得到了稳定形态的二乙酰吗啡。
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6.贸贸然的上市
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霍夫曼先做了动物实验,发现使用完二乙酰吗啡后,动物的呼吸变得更重也更缓了,实在是引人深思——用药后动物的状态,与强行忍痛时急促的呼吸频率截然相反,反而和入睡时的状态有些相似,从这个角度来说,可以初步认为二乙酰吗啡仍旧保留了吗啡的镇痛效力。
有了阿司匹林的成功经验,拜耳公司一时间也有些得意忘形,居然拍脑袋决定,不用再到社会上招募志愿者试药了!让员工及其家属来试用就足够了,反正到最后肯定能成功的,何必再多费钱呢?至于员工和家属有没有对症的疾病、愿不愿意试药,那不管,我作为上司,让你试你就得试。
从医药学伦理角度来说,这肯定是行不通的;从技术角度来说,得出的结论也未必具有多强的说服力。然而,拜耳公司就跟猪油蒙了心一样,完全不去考虑这些问题。
大多试用者服用后都报告说,服药后,不仅痛感消失了,甚至连咳嗽都渐渐减轻了。最终,霍夫曼得出的结论是:二乙酰吗啡的止痛效果大约比吗啡高4-8倍,除了止痛效果外,它还可以提神抗疲劳,以及抑制肺病患者的剧咳、久喘等症状。
听起来,二乙酰吗啡是不是就像是乙酰水杨酸2.0版,是更强力、更稳定、更无害的新型止痛药?然而真相并非如此。虽然霍夫曼的实验测试了“止痛效果”,不说全面,可总也有点参考意义,但它完全忽略了另一个关键的指标:药物的成瘾性。
说一千道一万,吗啡原配方之所以需要改良,是因为止痛性不足吗?不是,是因为吃了之后会产生依赖,对身体产生不可逆的损伤!而现在这个新版本,在一个不是很重要的点上大吹特吹,却对真正的要点不做试验、不做调研、甚至闭口不谈,安的是什么心?
也许是咱们阴谋论了,也许是拜耳公司真的傻白甜,小看了药物的副作用。总之,1898年,拜耳公司自信心过度膨胀,贸然把二乙酰吗啡推向了市场。
正如乙酰水杨酸在注册商标和对外销售时,要起一个俗名叫阿司匹林,二乙酰吗啡也同样如此。公司里的营销鬼才想了想,这一剂新药下去,躺在病床上哎哟哎哟的伤员大概就会像打了鸡血一样,立马重整旗鼓、冲进战场,变成战争英雄。于是,他们把“英雄”的德语词汇做了点小改动,改为海洛因,作为二乙酰吗啡的俗名。
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7.海洛因不会让人上瘾?
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海洛因?那位说,是我们所知道的那个海洛因吗?从小在禁毒教育课上,老师都会千叮咛万嘱咐一定不能碰的那个海洛因吗?一点儿都不错,就是它。以海洛因代替吗啡,不得不说,实在太地狱笑话了。
做买卖嘛,在确定上市之后就是营销,拜耳公司做了两手准备。一方面,给各国的著名医生免费发放了海洛因试用装,请他们观察患者服用后的效果。另一方面,他们把广告打到《德国医生报》等一系列权威刊物上,告诉不明真相的民众:许多专家都打包票,海洛因不仅能止咳止痛,而且绝不上瘾!
您瞧瞧,这就是虚假宣传了,要知道拜耳压根就没认真研究过海洛因的成瘾性啊。
作为后世的人,我们太知道海洛因到底是个什么玩意了,也知道一旦把它售卖出去,会产生难以估量的可怕影响。然而,谁也没有长着前后眼。那些受伤的士兵,还有被病痛折磨的普通民众,怎么会想到自己买回来的新型止痛药,到头来居然能够要了自己的身家性命呢?
当时的德国疯狂到什么程度呢?普遍把海洛因用于儿童止咳,您没有听错,是儿童!很快,这款药又被应用到支气管炎、哮喘的治疗当中去,有的精神科医生也是大聪明,灵机一动,给患有抑郁症的病人服用海洛因,认为它能够帮病人驱散“灵魂的痛苦”……凡此种种,不一而足。
一味药,一旦被过度广泛地应用,人们对它的警惕心就会大幅下降。好比抗生素,原本只有细菌感染之后才会用。等大家用多了、用久了,随便一点小事就会想着,要不来点抗生素吧,久而久之,就导致细菌耐药性上升。
海洛因也是一个道理,从普通止痛,到感冒咳嗽,再到精神病症,最后连一些癌症的治疗中都会用到它,自然而然地,很多人会想着在生活中用它干别的。比方说登山俱乐部就会给会员推荐海洛因,说是服用后,爬得再高,呼吸也不受阻。
到1902年,拜耳公司出产的海洛因销售利润,居然已经达到整个欧洲制药行业的十分之一,不能保证在人类医药史上后无来者吧,但至少也是前无古人了。
直到海洛因传到美国后,这个“包治百病的神药”才终于跌下神坛、臭名远播。
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8.“英雄”变“狗熊”
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为什么海洛因在欧洲卖得红红火火,被人们炒作成天上有地上无的神药,到了美国就现了原形呢?
原来,早在上世纪初,美国就已经是毒品泛滥。放眼整个美国,大约有几十万人都沉浸在吗啡带来的快感中,不把自己的身体当回事。美国政府想禁吗啡,又苦于无从下手。恰逢此时,拜耳公司推出了“不会上瘾的吗啡”,据说在欧洲各国治好了很多人,自然也被美国积极引进了。
于是,1906年,美国医学会批准了海洛因在美国的使用,并建议医生可以用它治疗吗啡成瘾。为了让禁毒行动更有效率,除了医学手段外,美国还同时辅以经济手段——抬高了吗啡的价格。如此一来,瘾君子自然只能转向海洛因。
美国政府的如意算盘打得不错。如果海洛因真的能治疗毒瘾,花钱花精力把它推广开来也不失为一件好事,但关键在于,他们没想到的是,海洛因比吗啡危害更大啊!毒虫们原本还在哀叹自己被迫戒毒,这下可好,根本不用戒,用完医生开的药之后,人更嗨了!
量变引起质变,随着美国国内药物成瘾人口达到一百多万,海洛因引发了巨大的负面社会效应。人们终于迟钝地意识到,也许海洛因并不是无毒的吗啡,而是吗啡的超级加强plus版。
即便到了这个地步,还有些死忠粉在那里负隅顽抗,1911年,海洛因的危害已全面暴露的情况下,依然有医生在《肯塔基医学期刊》上刊登文章,说:“我觉得控诉海洛因就像去质疑一位好友的忠诚。我使用海洛因的经验告诉我效果很好。”
就这样,海洛因又被生产、销售了二十年,直到1930年才被叫停。而此时,它已经上市整整32年。这期间,有多少人因为药瘾而家破人亡,我们永远也无从得知了……
1946年,霍夫曼孤独地躺在病床上,离开了人世间。他去世时,拜耳公司连一封讣告都没发,仿佛从未雇佣过这个人。赚钱时是宝贝,出事后就一脚踢开——资本的冷漠,在他身上展现得淋漓尽致。
不过,顺便说一句,霍夫曼的一生,并不只是一个“孤独药剂师”的故事。随着时间推移,人们开始回顾这段药物史时,发现其中似乎还有些被掩盖的角落。
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9.阿司匹林背后的犹太人
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多年来,阿司匹林的诞生,一直被描述为霍夫曼一手促成、拜耳公司全力推动的经典案例。可是您想想看,霍夫曼刚毕业没多久,没名气、没经验,家庭背景也不算强势,就这样一个初出茅庐的年轻人,顶多也就是成为水杨酸改良团队的一员,难道还能担任整个团队的领导吗?
其实,拜耳当时药物研究和发展部的主管,叫做亚瑟·艾兴格林。历史资料记载,早在霍夫曼进行乙酰水杨酸的一系列试验之前,艾兴格林就曾在一次会议上提出,乙酰水杨酸很有潜力,公司应该增派人力物力,对它进行研究。
可惜的是,这个提议被药理学部的主管一票否决。为什么?这位主管凭直觉断定,乙酰水杨酸肯定会对心脏造成负担。他不同意,艾兴格林就别想进行药物试验。
就这么着,药物研究和发展部耽搁了足足一年半的时间,才重新关注乙酰水杨酸。而此时,霍夫曼已经成为了艾兴格林的下属。所以说,乙酰水杨酸并不是霍夫曼一个人想出来、试出来的,更不是他独立完成的,军功章上怎么也得有艾兴格林的一半。
那么问题来了:为什么在更普遍的公开记录里,只有霍夫曼一个人的名字?难不成此人心机深沉、欺师灭祖,通过种种手段,抢了老上司艾兴格林的功劳,只为了自己青史留名?
不不不,霍夫曼才没有那么坏。艾兴格林被抹去了姓名,只因为他是一个犹太人。德国,一直都是排犹、反犹的重灾区。特别是阿司匹林研发以后没过几十年就一战、二战了。要是让德国的士兵和民众们知道,他们生活中必不可少的阿司匹林,竟然是一名犹太裔化学家带领团队制作出来的,大家会怎么想?说不定有人会因为一腔义愤,根本不去购买!
所以,权衡之下,拜耳索性把功劳全放到了霍夫曼这个货真价实的德国人头上。再说了,这也不算骗人,顶多只是片面的事实,因为直接发明阿司匹林的,确实还是霍夫曼本人。
于是,艾兴格林就成了无人在意的幕后功臣。二战打响后,他和他很多同胞们一样,被投入了奥斯维辛集中营。直到很多年后,才有人在夹缝中翻出了关于他的记载,为他正名……
好了,书归正传,回到霍夫曼。霍夫曼为了给战场上的伤员提供更好的止痛药,可一不小心,又发明出了毒性极强的海洛因。这样的无心之举,就已经让他背上战犯的骂名了。那么,要是有些科学家本意就是发明武器、发动攻击,那他岂不成了战犯中的战犯呢?纵观科学史,这样的人,还真不在少数。具体都有谁呢?咱们下一回接着说。
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特约撰稿人Special Contributor
LXJ,北京大学财政学学士、税务硕士
关于本书 About the book
他们是时代的天之骄子,也是历史的“问题少年”。他们是实验室的“孤胆英雄”,亦或是与世界格格不入的“异类天才”。他们用脑洞改变世界,也让世界为之付出惨痛代价。
在本系列中,我们将带你回到那些充满冒险精神的岁月,走进那些骇人听闻却又真实存在的科学实验。这里没有光环加身的完美英雄,只有在理想与风险中挣扎的“疯狂”求索者。他们每一次的突破,都像在悬崖边纵身一跃,创造“新奇迹”的同时,也让人类文明走向未知的险境。而当技术与欲望交织,带来的究竟是人类的新纪元,还是末日的钟声呢?